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南科大李喆課題組發表工程化構建DNA膠體晶體的展望性評述

2024-05-23

? ? ? ?近日，南方科技大學生物醫學工程系李喆副教授和普渡大學DNA納米技術專家毛成德教授在學術期刊Science上發表了題為“Engineering colloidal crystals molecule by molecule”的展望性評述文章[1]（圖1）。該評述介紹了同期Science期刊發表的兩篇用DNA分子精確可控構建膠體晶體的研究論文，并對工作中的研究背景、技術要點和發展前景進行了評述。

圖1 DNA膠體晶體的工程化構建[1]

? ? ? ?基于分子設計的晶體工程已經為醫學、催化、光學和電子學等領域帶來了許多科學技術進步。區別于分子晶體，膠體晶體通常是由膠體粒子而非單個分子排列而成的高度有序結構。雖然科學家們對膠體晶體進行了長期的研究，但是與分子晶體所能達到的控制水平相比，在膠體晶體中實現高精度的結構設計和復雜的編程調控仍然是一個重要的挑戰。

? ? ? ?傳統的膠體粒子在尺寸均勻性、形狀控制、多分散性以及顆粒間相互作用的調節上存在許多局限性。相比之下，DNA 折紙——一種由成百上千條DNA單鏈自組裝形成的納米結構，可以對這些性質進行納米級別精度的編程。盡管十多年前人們就意識到了 DNA 折紙在膠體組裝中的潛力，但是實現DNA膠體晶體經歷了漫長的試驗和犯錯。編程DNA膠體晶體存在許多挑戰：例如，DNA結構和相互作用的柔性可能導致組裝坍塌或扭曲；非特異性相互作用可能導致錯誤組裝；過強的相互作用設計可能讓DNA折紙微粒進入動力學陷阱而發生無規聚集，阻礙它們組裝成熱力學上更穩定的有序結構。

? ? ? ?在最新一期Science中，慕尼黑大學Tim Liedl課題組Gregor Posnjak等人創建了一種基于DNA折紙的立方金剛石膠體晶體[2]。這種膠體晶體中，DNA折紙顆粒以與金剛石中碳原子相同的方式排列。金剛石這類晶格具有大的開放空間，從能量的角度來說是不穩定的，因此在過去的膠體晶體設計中的成功率很低。作者設計了一種DNA折紙四足體來實現金剛石膠體晶體的組裝。四足體的四個臂沿著正四面體的方向延伸，每個臂的末端是單鏈DNA尾部。尾部攜帶互補的DNA序列，能夠相互雜交引導相鄰的四足體以60°交錯的扭轉角度連接。研究發現，兩個相鄰的四足體間需要形成交錯而非重疊的構象才能引導正確的晶體組裝。同時，DNA雜交的相互作用強度必須足夠微弱，才能組裝出晶面清晰、有序性強的金剛石膠體晶體。

圖2 DNA折紙金剛石膠體晶體的分子設計和自組裝[2]

? ? ? ?在同期Science的另一篇研究工作中，亞利桑那州立大學Petr ?ulc課題組Hao Liu等人建立了一個強大的計算實驗框架，構建基于?DNA 折紙的膠體晶體自組裝[3]。在模擬中，作者將 DNA 折紙視為表面上具有多個相互作用區域的球形顆粒，并使用反饋回路來推進有利于晶格形成的設計，并排除導致競爭性組裝的設計。經過一定次數的迭代，作者在計算機上高產率地獲得了燒綠石晶格（一種正四面體頂點相互連接的三維排列）。作者進一步在實驗中將DNA八面體以及二十面體折紙組裝成燒綠石晶格，證實了模擬結果。

圖3 DNA折紙燒綠石膠體晶體的分子設計和自組裝[3]

? ? ? ?在評述中，李喆副教授和毛誠德教授指出，成功組裝DNA膠體晶體的關鍵在于顆粒間相互作用的設計。在Posnjak等人的方法中，相鄰四足體之間多個分子相互作用可以約束四足體的交錯角度促進晶體組裝；在Petr ?ulc等人的方法中，模擬方法搜索和確定了多組相互作用，利用多價性和特異性將DNA折紙顆粒固定并堆積在所需的晶格位置。評述最后還對DNA膠體晶體領域的發展進行了展望：進一步調整設計參數和實驗條件有望實現尺寸更大、組裝更為有序的DNA膠體晶體，這會影響膠體晶體的性質并進步拓展它們的應用。通過設計單個DNA折紙顆粒及其相互作用，有望在膠體晶體實現前所未有的復雜晶體結構。這些新型的膠體晶體可以在與紫外線和可見光波長相當的長度尺度上排列材料元件，構建光學超材料。結合動態DNA納米技術，這些高度可編程的膠體晶體可以被進一步設計成響應性和可重構的光學器件，并能夠以以前無法達到的精度來操縱光。

? ? ? ?南方科技大學為論文的第一單位，生物醫學工程系李喆副教授是評述論文的第一作者和共同通訊作者。李喆副教授多年來致力于生物納米技術的研究，特別是生物大分子的晶體設計。他在博士和博士后期間分別師從DNA納米技術領域專家毛成德教授和蛋白質設計專家、美國科學院院士David Baker教授，提出了多種原創性的晶體設計思路和改造方法，包括高穩定性和動態響應性DNA三維晶體設計[4,5]，以及蛋白質三維晶體的計算設計[6]。例如，在2023年Nature Materials期刊上題為“Accurate computational design of three-dimensional protein crystals”的論文中，李喆博士、王順智博士和Una Nattermann博士提出了一種精確設計蛋白質三維晶體的通用方法。這種開創性的方法實現了原子級別精確的蛋白質晶體設計，并且在蛋白質分子的初級序列中編碼了晶體材料的自組裝信息，為結構生物學研究和生物材料工程提供了強大的平臺。